É uma síndrome depressiva causada ou fortemente associada a uma doença ou quadro clínico somático, seja ele primariamente cerebral ou sistêmico.

Síndromes e doenças como o hipo ou hipertireoidismo, lúpus sistêmico, acidentes vasculares cerebrais, apresentam com significativa freqüência um quadro depressivo que faz parte da própria doença.

No caso dos AVCs, ocorre depressão após o episódio agudo, sendo que, de modo geral, AVCs no hemisfério esquerdo e mais próximo do pólo frontal desencadeiam mais freqüentemente depressões secundárias.

Surge em resposta a um estresse identificável como perdas (reações de luto), doença física importante ou uso de drogas (reserpina, clonidina, metildopa, propranolol, promazina, clorpormazina, acetazolamida, atropina, hioscina, haloperidol, corticosteróides, benzodiazepínicos, barbitúricos, anticoncepcionais, hormônios tireoidianos, etc).

Corresponde a mais de 60% de todas as depressões.