A chave de compreensão sobre as causas da depressão – e, de fato, as causas de qualquer distúrbio mental – é que nós ainda não sabemos o que causa estes transtornos mentais.

Acredita-se geralmente que todos os transtornos mentais são causados por uma complexa interação e combinação de fatores biológicos, psicológicos e sociais.

Esta teoria é chamada de modelo bio-psico-social e do nexo de causalidade e é a teoria mais geralmente aceita por profissionais da causa de distúrbios como a depressão.

Alguns tipos de depressão ocorrem em famílias, sugerindo que uma vulnerabilidade biológica pode ser herdada. Este parece ser o caso do transtorno bipolar. Estudos de famílias em que os membros de cada geração desenvolvem o transtorno bipolar descobriram que aqueles com a doença têm uma composição genética um pouco diferente do que aqueles que não ficam doentes. No entanto, o inverso não é verdadeiro: nem todo mundo com a composição genética que provoca a vulnerabilidade ao distúrbio bipolar apresentam a doença. Aparentemente, fatores adicionais, possivelmente estresses em casa, no trabalho ou na escola, estão envolvidos no seu aparecimento.

Em algumas famílias, a depressão maior também parece ocorrer de geração após geração. Entretanto, pode também ocorrer em pessoas que não têm histórico familiar de depressão. Quer herdado ou não, o transtorno depressivo maior é freqüentemente associado com alterações nas estruturas do cérebro ou na função do cérebro.

Pessoas que têm baixa auto-estima, que constantemente se vêem com pessimismo ou que são facilmente dominadas pelo estresse, são mais propensas à depressão. Mas ainda não está claro se isto representa uma predisposição psicológica ou uma forma inicial da doença.

Nos últimos anos, pesquisadores têm demonstrado que mudanças físicas no corpo podem ser acompanhadas por alterações mentais também. Doenças médicas como acidentes vasculares cerebrais, ataques cardíacos, câncer, doença de Parkinson e distúrbios hormonais podem causar a doença depressiva, fazendo com que a pessoa doente fique apática e incapaz de cuidar de suas necessidades físicas, prolongando assim o período de recuperação. Além disso, uma grave perda de alguma relação, problemas financeiros ou qualquer mudança estressante (indesejada ou até mesmo desejada) mudança nos padrões de vida podem desencadear um episódio depressivo. Muito freqüentemente, uma combinação de fatores genéticos, psicológicos e ambientais estão envolvidas no início de um transtorno depressivo.